Questions de Rein-échos au professeur Legendre de l’Hôpital Necker.
Attention droits de copyright (usage personnel en lecture seulement) Paru dans Rein échos numéro 3

Rein-échos : Professeur, les internautes de rein échos net pensent manquer d’informations sur la greffe rénale et cela malgré Internet, est-ce selon-vous justifié ?

Professeur Legendre :

Oui malheureusement car la réalisation et le déroulement d’une transplantation rénale sont des processus très complexes même lorsqu’il n’y a aucune complication. Les questions possibles sont donc multiples sur la douleur post-opératoire, les traitements immunosuppresseurs, la prise de boissons, les modifications du régime alimentaire, la durée d’hospitalisation, les éventuelles complications etc. Un certain nombre de ces points sont abordés lors de la ou des consultations pré-transplantation et une documentation écrite est remise aux patients. Il n’en demeure pas moins que tout ne peut être expliqué pendant le temps imparti et que la curiosité des futurs transplantés est légitime !


Ré : Pouvez-vous SVP développer pour nos lecteurs l’importance des avancées de la chirurgie vasculaire et urologique dans le cadre de la transplantation rénale, car on en parle trop peu… ? Est-ce devenu une opération banale pour les chirurgiens ?

Pr Legendre :

La transplantation d’un rein n’est jamais une intervention banale ne serait-ce qu’en raison de son importance pour le patient !
En ce qui concerne la transplantation de reins de donneurs décédés, le principal changement est la qualité des artères des donneurs dont l’âge a considérablement augmenté tandis que , parallèlement l’âge des receveurs augmentait également. Il s’agit donc d’artères plus athéromateuses, plus calcifiées et donc d’une chirurgie plus difficile. De plus en plus de patients reçoivent des traitements anti-aggrégants qui favorisent la survenue d’hématomes post-opératoires, source de compression veineuse voire de thrombose veineuse.
La seconde modification récente est le recours à la bi-transplantation rénale lorsque donneur et receveur sont âgés de plus de 65 ans. D’une part, la difficulté réside dans la moindre qualité des vaisseaux mais d’autre part, le choix de la tactique opératoire est complexe (faut-il placer les 2 reins du même côté ou des 2 côtés par exemple).
Enfin, le recours de plus en plus fréquent au donneur vivant a permis le développement de la chirurgie coelioscopique et de la robotique qui ont apporté une amélioration du confort du patient en post-opératoire.


Ré : Faut-il d’avantage développer la greffe rénale, parfois au détriment de la qualité du rein, et en faisant confiance à l’avancée des médicaments immunosuppresseurs malgré les risques collatéraux que ces derniers peuvent parfois engendrer ?

C’est une question centrale à laquelle il est bien difficile de répondre en tout cas avec des données françaises. Est-il préférable d’être transplanté avec un rein de moindre qualité pendant une période plus courte que si le rein était idéal ou de rester en dialyse pendant la même période sans être soumis aux complications du traitement immunosuppresseur ? Les données nord-américaines plaident clairement en faveur de la greffe quelque soit la qualité du rein ! Le facteur le plus péjoratif dans leur expérience est le temps passé en dialyse. Même si la qualité de la dialyse est sans doute meilleure en Europe et au Japon que celle observée aux Etats-Unis, il n’en demeure pas moins que la transplantation est probablement un meilleur traitement pour les patients tout simplement car la quantité de fonction rénale apportée par un greffon même marginal est bien supérieure à celle apportée par la dialyse.


Ré : Comment professeur se traduit physiquement pour le patient le rejet de son greffon et en général à quoi est-il dû ?

Le rejet de greffe est la réaction adaptée d’un organisme à qui l’on impose d’héberger un organe provenant d’un individu différent. C’est la différence de compatibilité tissulaire qui est responsable de déclenchement de la réaction immunologique de rejet quelle soit due à des cellules mononuclées comme les lymphocytes T ou à des anticorps. Historiquement, le rejet de greffe que Jean Hamburger qualifiait de ‘crise de rejet » se traduisant par une fièvre, une douleur du greffon, une prise de poids, une hypertension artérielle, une diminution de la diurèse, une protéinurie et une augmentation de la créatininémie. A l’heure actuelle, à cause des traitements immunosuppresseurs plus efficaces, le seul signe est bien souvent uniquement l’augmentation de la créatininémie et le diagnostic de certitude repose alors que la biopsie rénale qui permet en outre de typer le rejet ( et donc d’adapter le traitement anti-rejet) et finalement de donner une idée du pronostique.


Deux questions subsidiaires :

Ré : La moyenne de durée du greffon rénale est de 10 ans, cette moyenne est-elle dû à l’âge des patients greffés, de plus en plus âgés ?

Ce chiffre est celui des greffes réalisées avec des donneurs décédés. Les progrès des 20 dernières années ont permis d’améliorer les résultats des greffes à court terme c’est-à-dire que de plus en plus de patients ont un rein qui fonctionne un an après la transplantation. Mais la durée de vie des reins a été assez peu modifiée pour 2 raisons principales : nous ne savons pas prévenir ni traiter le rejet chronique même si nous le comprenons de mieux en mieux et les traitements les plus efficaces pour prévenir le rejet aigu sont aussi les plus toxiques pour le rein à long terme. Il nous faut donc progresser dans ces 2 directions pour espérer prolonger de façon significative la durée de vie des reins transplantés.

Ré : On entend dire que la greffe en milieu hospitalier est devenue une opération rentable pour l’Hôpital, qu’en est-il exactement ?

Le terme n’est pas exact car il ne correspond pas à la réalité. Mais il est vrai que l’activité de transplantation (ainsi que l’activité de prélèvement d’organes) qui est considérée comme un problème important de santé publique est bien valorisée ce qui signifie que l’hôpital reçoit pour cette activité le »juste » prix ce qui n’est pas le cas de toutes les activités hospitalières en particulier parce que certaines sont plus difficiles à décrire et donc à valoriser. Il faut également souligner que la transplantation d’organes est le type même d’activité qu’il convient de développer à l’hôpital public car c’est une discipline dans laquelle les activités de soins des patients et de recherche sont étroitement liées et indissociables.

Merci professeur au nom des lecteurs de rein-échos d’avoir bien voulu répondre à ces questions.

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Article paru dans rein échos numéro 2

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Que faire pour préserver l’avenir de sa transplantation rénale ?

Professeur Maryvonne Hourmant Service de Néphrologie et d’Immunologie Clinique. CHU Nantes

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie lourde, au traitement contraignant. La transplantation permet, à toutes les personnes qui en bénéficient, de vivre plus librement et plus confortablement que la dialyse et limite les complications directes et indirectes de l’IRC. Les performances des médicaments ont presque fait disparaître rejet aigu et infections graves, rendant l’évolution de la transplantation plus simple. L’amélioration de la survie du greffon et l’extension des indications ont banalisé la transplantation rénale mais les patients ne doivent pas oublier que la greffe n’a pas une durée illimitée et que le traitement immunosuppresseur au long cours a lui aussi ses complications. Une surveillance médicale régulière est donc indispensable mais au delà de l’intervention des médecins, chaque transplanté peut aussi préserver l’avenir de son greffon par des règles de conduite simples.

Hygiène de vie et diététique

Le transplanté doit préserver son état de santé général. L’IRC est associée à un processus d’athérosclérose accélérée, responsable de mortalité et de maladies cardio-vasculaires comme l’artérite des membres inférieurs, l’insuffisance coronarienne et l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral. La protection cardio-vasculaire des patients insuffisants rénaux est donc un élément essentiel de la prise en charge de l’IRC, à tous les stades de la maladie. Le transplanté n’échappe pas à la règle. Il existe une liste de facteurs de risque cardio-vasculaire, prédictifs de complications cardio-vasculaires, mise à jour par la Haute Autorité de Santé en 2005 :

· L’âge, supérieur à 50 ans pour les hommes, 60 ans pour les femmes

· Le tabagisme, en cours ou interrompu depuis moins de 3 ans

· Le diabète de type 2, même traité

· Les antécédents familiaux de maladie cardio-vasculaire, survenue chez le père ou la mère ou les parents du premier degré à un âge relativement jeune

· Les troubles du cholestérol : LDL (dit mauvais) cholestérol supérieur à 1,6 gr/l, HDL (dit bon) cholestérol inférieur à 0,4 gr/l

· On en rapprochera l’obésité, l’alcoolisme, la sédentarité. Chacun des facteurs de risque s’associe à l’hypertension artérielle, à la présence de la maladie rénale pour augmenter le risque de mortalité et de complications d’origine cardio-vasculaire, surtout chez une personne ayant déjà une maladie cardio-vasculaire. Certains de ces facteurs sont accessibles à des mesures de correction, qui comportent toujours une bonne diététique et une bonne hygiène de vie Quels conseils peut-on donc donner aux transplantés ?

· L’arrêt du tabac

· La restriction de la consommation d’alcool à l’équivalent d’un verre de vin par repas au maximum

· Une activité physique minimale, de 30 minutes de marche par jour · Une grande vigilance sur la prise de poids, quasi-inévitable après la greffe. Les médecins se basent sur l’index de masse corporelle (taille x taille divisé par le poids) pour évaluer la surcharge pondérale. Au delà d’une valeur de 30 de ce rapport, on parle d’obésité. L’index de masse corporelle ne devrait pas dépasser 25. · La prévention de l’apparition d’un diabète, favorisée par les antécédents familiaux, la prise de poids et certains médicaments comme les corticoïdes. Sur ces terrains prédisposés, un régime riche en sucres est à éviter.

· La normalisation du cholestérol. La première étape dans la lutte contre l’hypercholestérolémie, avant la prescription de médicaments, est la correction d’un régime trop riche en graisses mais l’activité physique et le sport y contribuent aussi.

· La normalisation de la tension artérielle. Ceci est obtenu par des médicaments mais il faut rappeler l’importance d’un régime appauvri en sel.

Le transplanté peut aussi avoir une certaine influence sur l’évolution de la fonction de son greffon. Des études cliniques et des études expérimentales ont montré que certains paramètres seraient susceptibles d’accélérer l’IRC de reins non greffés. Ce sont l’hypertension artérielle, la présence d’une protéinurie et un régime riche en protides. La prise en charge de ces facteurs fait l’objet de recommandations en néphrologie, qui sont applicables aux transplantés car les transplantés, porteurs d’un rein unique, présentent pour la plupart d’entre eux une IRC de degré variable :

· Un bon équilibre tensionnel, les objectifs à atteindre étant des chiffres inférieurs ou égaux à 130/80 mm Hg.

· Un régime alimentaire qui ne soit pas trop riche en protides. L’apport de protides augmente le flux de sang et la filtration des reins. Un excès de protides alimentaires force donc inutilement le travail du greffon .

· La réduction d’une éventuelle protéinurie, grâce à la prescription d’une certaine famille de médicaments agissant aussi sur l’hypertension artérielle, avec pour objectif une protéinurie inférieure à 0,5-1 gramme par jour.

· Le bon équilibre d’un éventuel diabète présent avant la transplantation ou apparu après la transplantation.

Compliance au traitement et au suivi

La compliance des transplantés est aussi une condition de réussite de la greffe. La compliance est la prise du traitement conformément à ce qui a été prescrit par le médecin ainsi que le respect des règles de suivi fixées par ce médecin. Le manque de compliance est un problème qui se rencontre dans toutes les maladies chroniques. Les transplantés craignent tous l’échec de leur greffe et le retour en dialyse. Certains voudraient cependant profiter de l’allégement des contraintes que procure la greffe voire se sentent guéris et cherchent à composer avec les exigences de l’équipe de transplantation. La non compliance n’est donc pas rare chez les transplantés et prend même des dimensions préoccupantes chez les adolescents où elle serait responsable d’environ 30% des pertes de greffon.

En transplantation rénale, elle est suspectée sur des dosages très variables de médicaments dans le sang, d’une consultation à l’autre, ou chez des personnes connaissant mal leur traitement ou ne prenant jamais le dosage indiqué dans leur dossier. La prise des médicaments peut être omise de façon régulière mais il arrive que des patients arrêtent complètement leur traitement sur une durée prolongée. Ce comportement s’apparente, pour les psychologues, à un acte suicidaire et est souvent la manifestation d’un état dépressif. La conséquence attendue est la survenue d’un rejet aigu qui va nécessiter une augmentation du traitement immunosuppresseur avec tous les risques, en particulier infectieux, que cela comporte. Ce rejet tardif dans le cours de la greffe est considéré de mauvais pronostic car il est rarement totalement réversible et marque généralement le point de départ d’un rejet chronique, conduisant après un délai plus ou moins long à la perte du greffon. Le risque d’un traitement mal suivi est donc grand.

Des consultations régulièrement manquées, très espacées sont aussi un marqueur de non-compliance. La fréquence habituelle des consultations de suivi de transplantation est au minimum d’une consultation tous les 3 mois auprès d’un néphrologue, incluant une consultation annuelle dans le centre de transplantation. Il est très rare qu’un transplanté rénal abandonne tout suivi. On constate toutefois que certaines personnes coupent. les ponts avec le centre de transplantation et le néphrologue qui les suivait en dialyse et trouvent suffisant de consulter leur médecin traitant. La transplantation est cependant une activité très spécialisée, ne serait ce que par l’utilisation du traitement anti-rejet qui comporte un certain nombre de risques et parce qu’elle concerne un rein, le greffon, particulièrement fragile. L’avis expérimenté du néphrologue et celui du transplanteur sont donc nécessaires. Le médecin traitant a pour autant sa place dans le suivi du transplanté et doit être le premier consulté en cas de problèmes que l’on pourrait qualifier de courants, une infection saisonnière banale, une poussée hypertensive, une infection urinaire simple sans fièvre par exemple.

La prise en charge du néphrologue a plusieurs objectifs :

· Equilibrer le traitement immunosuppresseur, surtout pour les médicaments qui se dosent dans le sang, Neoral Prograf, Rapamune ou Certican, afin de trouver le juste milieu entre un traitement insuffisant qui expose au rejet aigu ou chronique et une dépression excessive des défenses immunitaires qui expose aux infections et aux cancers.

· Trouver la cause d’une éventuelle dégradation de la fonction du greffon et la traiter le plus efficacement et le plus rapidement possible. · Faire profiter le patient de toutes les innovations thérapeutiques en cours. La recherche en transplantation est très active. De nouveaux médicaments immunosuppresseurs font régulièrement l’objet d’études d’évaluation et deviennent disponibles, avant même d’être commercialisés. Ils ne sont alors accessibles qu’aux seuls centres de transplantation, qui peuvent en faire bénéficier très tôt leurs patients.

· Lorsque la fonction rénale évolue vers l’IRC terminale et le retour en dialyse, inscrire le plus tôt possible le patient pour une nouvelle transplantation, si il n’existe pas de contrindication à celle-ci.

· Etre vigilant vis-à-vis de la survenue de cancers et de lymphomes, qui sont un risque du traitement immunosuppresseur au long cours. La recherche de cette complication grave de la transplantation et de ces facteurs favorisants est un des objectifs du bilan annuel institué par la plupart des centres de transplantation, et réalisé à la date anniversaire de la greffe. La transplantation a donc ses spécificités et une prise en charge de qualité nécessite une expertise.

Conclusion

Finalement, les conseils que l’on peut donner aux transplantés pour préserver l’avenir de leur greffe rénale sont très communs : une bonne hygiène de vie, une activité physique minimale, une alimentation saine, le maintien d’un poids correct. Ce sont les mêmes mesures qui sont prodigués aux personnes en bonne santé et les transplantés peuvent être guidés par des diététiciennes, de plus en plus présentes dans les services de néphrologie. Quoique fasse l’équipe de transplantation cependant, elle n’arrivera à rien si le patient ne l’aide pas par sa compliance au traitement et tout autant au suivi de la greffe.

CV du Professeur Maryvonne Hourmant
Le Professeur Maryvonne Hourmant exerce au CHU de Nantes dans le service de Néphrologie et d’Immunologie Clinique, qui est le premier centre français de transplantation rénale.
Elle est à la fois Docteur en Médecine et Docteur es Sciences
Elle est diplômée de la Faculté de Médecine de Brest, a été Interne des Hôpitaux de Nantes puis Chef de Clinique dans le service de Néphrologie du CHU de Nantes. Après avoir été Praticien Hospitalier avec la transplantation rénale et réno-pancréatique pour activité principale, elle a été nommée Professeur de Néphrologie en 1999.

Le Professeur Hourmant est actuellement Présidente de la Commission de Transplantation
de la Société de Néphrologie et membre du Conseil d’Administration de cette société.

Ses principaux thèmes d’intérêt et de recherche en transplantation sont :
- l’immunisation anti-HLA avant et après greffe rénale
- la transplantation rénale à partir d’un donneur vivant

Greffer les intransplantables (patients avec des anticorps)

Transplanter des reins est d’autant moins aisé avec la présence d’anticorps anti-HLA, mais l’hôpital Saint-Louis, c’est désormais spécialisé dans ces cas difficiles, on ne peut que les en féliciter.

DOSSIER WEB TRANSPLANTATION

(re direction Rein échos vers les sites appropriés)

Les années héroïques de la transplantation sont déjà loin. Après une baisse, les greffes de cœur sont remontées. Néanmoins, sur cette chaîne de solidarité les besoins demeurent supérieurs aux disponibilités. Une fois la greffe effectuée, le plus délicat consistera dans le dosage du traitement immunosuppresseur (anti-rejet). Le greffé revient tous les quatre mois pour une visite. Au cours de ces rendez-vous, on pratiquera également des micro biopsies par voie fémorale de manière à s’assurer de la compatibilité du greffon. Le risque principal de complication se porte sur la fonction rénale. http://journal-lamarseillaise.com/index.php?option=com_content&task=view&id=5217&Itemid=127

A savoir sur Plurielles fr :
http://free.plurielles.fr/femmes/sante-forme/sante/0,,3310599-e1VOVl9JRCBBUlRfSUR9IHs0NTEgMTc2NDIzNH0=,00-olivier-attends-greffe-rein-depuis-ans-.html#d10  
Quand peut-on prélever les organes ?
Le prélèvement d'organes est possible uniquement en cas de mort encéphalique ou mort cérébrale. C'est-à-dire dès l'arrêt définitif du fonctionnement du cerveau. C'est un état très rare, d'où le manque de donneurs. Le cœur et la respiration sont maintenues artificiellement en vie, seulement quelques heures, afin d'oxygéner les organes susceptibles d'être transplantés. Il est alors très difficile, pour la famille du défunt, d'accepter l'idée que tout espoir est perdu. Puis lorsque celle-ci a donné son autorisation pour le prélèvement, tout se fait avec la même minutie et attention que pour une intervention chirurgicale classique. Les organes prélevés sont ensuite attribués à des malades en attente de greffes, en respectant des règles établies par le Ministre chargé de la santé et appliquées uniquement par l'Agence de la biomédecine (anciennement l'Etablissement français des greffes). Il est tout à fait possible de greffer plusieurs personnes avec un donneur.Bien évidemment l'aspect extérieur du corps est respecté quand il est restitué à la famille. En France le don d'organes est anonyme, contrairement à d'autres pays.

Relevé également pour les initiés :
Les limites du prélèvement d'organe chez la personne décédée Dr M.D. Besse
http://infodoc.inserm.fr/inserm/ethique.nsf/0f4d0071608efcebc125709d00532b6f/24563fd1cda2d804c12570a500515411?OpenDocument&ExpandSection=2&Seq=1  
Cependant si cette technique permet une amélioration nette de la vie elle n'est pas un « retour à zéro » mais bien une condition différente aux contraintes médicamenteuses lourdes (traitement strict, effet secondaire).

Et pourquoi pas un film : « Un petit rein qui change tout », sur :
http://atcapucine.free.fr/  

Enfin sur le blog de l’éthique et de la transplantation d’organes :
http://ethictransplantation.blogspot.com/  
Par comparaison avec d'autres pays, notamment les pays de culture anglo-saxonne, il nous est apparu que la communication grand public, gérée par l'Agence de biomédecine, fait délibérément l'économie d'une réflexion sur la mort encéphalique, or cette forme de mort si particulière et si inconnue du grand public constitue la condition préalable au prélèvement d'organes, en tout cas en ce qui concerne les donneurs dits "décédés".

Rappels  :
· Arrêté du 2 juin 2004 modifiant l'arrêté du 6 novembre 1996 modifié portant homologation des règles de répartition et d'attribution des greffons prélevés sur une personne décédée en vue de transplantation d'organes
· Décret n°2005-949 du 2 août 2005 relatif aux conditions de prélèvement des organes, des tissus et des cellules et modifiant le livre II de la première partie du code de la santé publique (dispositions réglementaires)
· Arrêté du 2 août 2005 fixant la liste des tissus et des cellules pour lesquels le prélèvement sur une personne décédée présentant un arrêt cardiaque et respiratoire persistant est autorisé.
· Arrêté du 2 août 2005 modifiant l'arrêté du 6 novembre 1996 modifié portant homologation des règles de répartition et d'attribution des greffons prélevés sur une personne décédée en vue de transplantation d'organes
· Arrêté du 8 décembre 2005 relatif au bilan de la carte sanitaire des activités de transplantation d'organes et d'allogreffes de moelle osseuse

et aussi : Transplantation rénale_Transplantation-rénale Seuls les centres hospitaliers universitaires sont habilités à faire des greffes de rein. Choisissez un centre fréquenté par un grand nombre de patients. Les médecins, entraînés, détectent plus vite les complications. Il doit disposer d'un centre de dialyse sur place, en cas d'urgence, d'un nombre élevé de médecins facilement accessibles, et les délais d'attente pour une greffe doivent être le moins long possible. La pratique de greffe sur donneur vivant ou la pratique de prélèvements de rein chez le donneur vivant en coeliochirurgie sont des critères de qualité technique du centre.

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Par Denis GLOTZ, né le 26 avril 1954 à Paris Professeur des Universités - Praticien Hospitalier au Service de Néphrologie et Transplantation Rénale, à l’Université Paris VII de l’Hôpital Saint-Louis De fin 1988 a août 2004, il a été responsable de l'unité de transplantation rénale de l’hôpital Broussais, puis de l’Hôpital Européen Georges Pompidou. Cette unité a été créée en 1968 et plus de 1200 greffes rénales y ont été effectuées. Permettant également le suivi néphrologique de la cohorte de transplantés hépatiques de l’hôpital Cochin, dans le cadre d’un protocole PHRC (Pr Y. Calmus). Depuis le 1/9/2004, il exerce les fonctions de chef du service de Néphrologie et Transplantation Rénale de l’hôpital Saint-Louis. Ce service effectue plus de cent transplantations annuelles, dont des greffes rein-pancréas ainsi qu’une forte proportion (15%) de greffes à partir de donneurs vivants. Cette unité de transplantation a participé à de nombreuses études cliniques d’immunosuppresseurs en transplantation rénale. Elle y a, entre autre, développé (menant en parallèle l’activité clinique et les tests de laboratoire), une approche originale permettant la transplantation de patients hyper immunisés dans le système HLA par administration d’Immunoglobulines à usage intra-veineux (IVIg) ; une approche soutenue par une dérogation d’attribution de greffons par le Conseil Médical et Scientifique de l’Etablissement Français des Greffes. Rein Echos : Un redéploiement des forces de transplantation rénale à Paris (notamment en ce qui concerne : Broussais, Pompidou et Saint Louis, soit 1 200 malades) a conduit des équipes différentes à changer d’hôpitaux pour exercer, c’est la cas pour vous à St Louis. Comment se caractérise dorénavant la transplantation rénale à l’hôpital St Louis Professeur ?

Denis Glotz : Nous nous intéressons depuis longtemps aux anticorps anti-HLA, qui sont un des thèmes principaux de notre recherche, et donc nous avons un recrutement particulier de patients avec des anticorps, parfois considérés intransplantables. De plus, notre expérience acquise à l’hôpital Européen Georges Pompidou (l’HEGP), où nos chirurgiens transplanteurs étaient des chirurgiens vasculaires, fait que nous sommes habitués aux cas difficiles sur le plan vasculaire. Ainsi, nous accueillons un certain nombre de cas difficiles qu’ils s’agisse de causes immunologiques ou vasculaires. De plus la proximité du Laboratoire Régional d’histocompatibilité, sis à Saint-Louis, est un autre atout pour résoudre, lors de réunions multi-disciplinaires, ces cas difficiles Nos résultats à court terme analysés par l’Agence de Bio Médecine sont bons et nous attendons ceux à 5 et 10 ans, qui doivent paraître sur la qualité comparée du suivi néphrologique. Outre ces patients, vasculaires et hyper immunisés, souvent sur la liste d’attente depuis plus de 5 ans, nous avons débuté les greffes dites «de donneur à cœur arrêté». Un programme de recherche est également lancé sur le liquide de perfusion pour les machines à perfuser le rein, nécessaires dans le cas du donneur à cœur arrêté. Après un an de recul, 15% de nos transplantations sont réalisées à partir de ces «donneurs à cœur arrêté». . Nous favorisons également la greffe à partir de donneurs vivants, tout en récusant plus de 50 % des donneurs potentiels, pour ne garder que les donneurs en parfaite santé, mais en respectant aussi le libre arbitre de chacun. Si vous ajoutez au programme de donneur à cœur arrêté notre programme de donneurs vivants, nous avons trouvé ainsi un nouveau potentiel de 30% de donneurs. L’on constate très peu de rejets aigus et la première cause d’échec des greffés n’est pas la perte du greffon, par rejet aigu ou chronique, mais le décès du patient avec un greffon fonctionnel, souvent de cause cardio-vasculaire, ce qui met l’accent sur l’importance d’un suivi régulier et l’observance de règles hygiéno-diététiques adaptées.

Rein Echos Comment se passe le suivi après greffe à St Louis Professeur ?

Denis Glotz Les combinaisons d’immunosuppresseurs limitent de plus en plus les effets secondaires, et nous avons par exemple dans notre centre maintenant prés de 50 % de nos greffés qui ne reçoivent pas de corticoïdes. Le traitement du patient est individualisé en fonction du donneur et du receveur à partir de la palette sans cesse grandissante des immunosupresseurs à notre disposition. Nous recherchons le meilleur équilibre pour le traitement de nos patients greffés. Notre équipe a commencé les transplantations en 1969, et a donc une grande expérience du suivi de greffés sur des reins transplantés depuis des donneurs cadavériques. La grande majorité de nos greffés se font suivre par nous, malgré nos changements d‘hôpital, et cela est important pour le résultat à long terme de la greffe. Pour la greffe, outre les compatibilités immunologiques classiques, nous recherchons entre autres un équilibre sur les masses entre le donneur et le receveur. De fait on ne donnera pas un rein de femme à un homme de 110 kgs et inversement. Il s’agit de multiplier les chances pour que tout se passe au mieux. Ensuite au patient de jouer et d’avoir une hygiène de vie appropriée et une bonne prise en charge de son traitement. Nous faisons en sorte que les transplantés en consultation de suivi chez nous, remplissent eux-mêmes leur pancarte individuelle ou sont notés les paramètres évolutifs de leur suivi (notamment numération et ionogramme sanguin), ce qui leur permet d’être parfaitement au courant de l’évolution de leur greffe. Actuellement, la population attendant une pour une 2ème greffe augmente sur la liste d’attente et il nous faut adapter leur traitement à cette nouvelle greffe. Les donneurs compatibles sont en nombre variable d’un patient à l’autre, ainsi il s’agit pour le patient en liste d’attente d’être patient en attendant que nous lui trouvions un donneur compatible (en fonction du groupe sanguin, de ses anticorps anti-HLA, de son typage HLA). Mais les patients qui ont connu la greffe en demandent très souvent une seconde et il y a encore malheureusement une évidente pénurie de greffons.

Professeur, merci de cet entretien, nous allons nous rapprocher de votre laboratoire d’histocompatibilité pour mieux comprendre le rôle du HLA et peut-être aussi rencontrer un de vos chirurgiens vasculaires pour affiner ce qui les caractérise par rapport aux urologues.

La xénotransplantation, fantasme ou réalité future ?

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Par Gilles Blancho

Ancien interne et chef de clinique du service de Néphrologie - Immunologie Clinique - Transplantation du CHU de Nantes . Thèse de Sciences à l'issue d'un stage doctoral chez le professeur David Sachs à Harvard Medical School sur la tolérance et la xénotransplantation dans des modèles grands animaux. Poste accueil Inserm 2 ans pour développer une équipe dédiée aux modèles d'allo et xénotransplantation chez le porc et le primate.
Nommé PU-PH d'Immunologie en 2005.
Sujets d'intérêts :
Xenotransplantation à partir de porcs Gal KO sur Babouins
Allotransplantation: blocage de la costimulation expérimentale et clinique, blocage de la réponse humorale aigue
Néphro-Immunologie
Exerce actuellement : IUN : Institut de Transplantation et de Recherche en Transplantation – Urologie - Néphrologie
Laboratoire Inserm U643
CHU Nantes
30 boulevard Jean Monnet
44093 Nantes
gblancho@chu-nantes.fr


La Xénotransplantation (par Gilles Blancho)

La xénotransplantation correspond à une transplantation entre espèces différentes. Si son origine se retrouve au début du siècle avec la pratique des toutes premières transplantations rénales (Jaboulay 1906), elle n'en demeure pas moins encore maintenant un sujet uniquement de recherche, dont l'intérêt s'est récemment réactivé. Les raisons de ce regain d'intérêt sont d'une part la grande pénurie d'organes que nous connaissons (les organes animaux pourraient être une source considérable de greffons) et d'autre part le développement, notamment chez le porc, de techniques de modification génétique telles que la transgénèse ou le clonage par transfert nucléaire.

Historique
Les premières transplantations d'organes vascularisées ont été possibles à partir de la mise au point des anastomoses vasculaires (notamment par Jaboulay , Lyon 1896-98). Il est intéressant de rappeler que cette mise au point s'est faite déjà dans le but de faire des transplantations. A partir de 1902, les premières transplantations sont rapportées chez l'animal (dont certaines de chien sur chèvre) indépendamment par les chirurgiens Ullmann (Autriche) et Carrel (Lyon), puis en 1906, Jaboulay à nouveau relate le cas d'une greffe de rein de porc au "coude gauche" d'une femme atteinte de syndrome néphrotique et devant être retirée au 3eme jour pour thrombose. Par la suite, après d'innombrables échecs, cette activité se tarira et ne reprendra réellement que dans les années soixante avec l'utilisation de reins de primates. Ainsi Keith Reemstma (Nouvelle-Orléans) rapportera six cas de transplantations chez des humains à partir de reins de chimpanzé et avec des survies significatives dont notamment une patiente vivant pendant neuf mois avec un greffon fonctionnel, avant de décéder d'une cause non néphrologique. La dernière et retentissante utilisation d'un organe de primate chez un humain se fera en 1992 à Pittsburgh par le Pr Thomas Starzl avec une transplantation de foie de babouin chez un patient VIH atteint d'une hépatite fulminante. Le patient recouvrera une fonction hépatique satisfaisante pendant plus de 70 jours mais malheureusement décédera d'un accident vasculaire cérébral avec à l'autopsie un greffon hépatique indemne de lésions de rejet. Cette tentative créera une vaste polémique locale et internationale, notamment sur la nécessité d'approfondir la recherche, conduisant à un moratoire sur les xénotransplantations humaines.

Le choix de l'animal donneur
A la suite de cette dernière tentative à partir d'un organe de primate, le choix s'est rapidement tourné plutôt vers le porc. En effet, il est apparu que le risque de transmission de rétrovirus endogène du primate vers l'homme était trop élevé du fait de la proximité génétique des espèces. De plus un débat éthique important sur le droit à l'utilisation des primates par l'homme a émergé.
De son côté, le porc de par son utilisation à des fins nutritives depuis des millénaires ne pose pas de telles interrogations éthiques; il présente des paramètres anatomiques et physiologiques proches l'homme et surtout est maintenant le sujet de l'application de nouvelles techniques de modification génétique, telles que la transgénèse ou le clonage par transfert nucléaire.
Cependant les primates de l'ancien monde, en particulier macaques et babouins, demeurent incontournables dans les modèles expérimentaux, en tant que receveur d'organes porcin.

La problématique immunologique et d'hémostase
La particularité immunologique de la discordance entre l'homme et le porc réside en premier lieu dans l'existence chez tous les mammifères, l'exception des humains et des primates de l'ancien monde, d'un antigène xénogénique disaccharidique, le galactose alpha 1-3 galactose (Gal). En retour, les humains et primates de l'ancien monde ont développé une immunisation sous forme d'anticorps anti-Gal. Il résulte donc de cette discordance un contexte immunologique particulièrement défavorable s'apparentant à une transplantation avec cross-match prégreffe positif. In vivo, ces anticorps préformés sont responsables d'un rejet, dit hyperaigu (RHA), à partir de la reconnaissance très précoce de leur antigène cible sur l'endothélium porcin. Cette dernière va être responsable d'une agression très violente de endothélium, notamment par une activation du complément aboutissant à des lésions de lyse cellulaire et d'activation endothéliale conduisant à la sur-régulation de molécules d'adhésion telles que la P-sélectine et à la rétraction des cellules exposant l'espace sous endothélial au lit vasculaire, favorisant ainsi l'agrégation plaquettaire et la thrombose. La conséquence extrêmement rapide, en quelques minutes à quelques heures, est une perte du greffon par phénomène multi-thrombotique. Ce RHA peut être prévenu par l'utilisation de techniques de déplétion des anticorps (plasmaphérèse ou immuno-adsorption) ou de blocage du complément. Alors, un deuxième niveau de rejet apparaît plus tardivement (quelques jours à quelques semaines), on parle de rejet xénogénique retardé (RXR), mais gardant toujours une composante humorale essentielle avec toujours l'intervention des anticorps anti-Gal et du complément. D'autres désordres ont alors le temps d'apparaître; tels que des troubles de la cellule endothéliale à type de perte des ADPases, anti-thrombine III et thrombomoduline favorisant la thrombose et le recrutement de macrophages et cellules NK et T activés... À l'inverse du RHA, ce RXR reste l'écueil principal de la xénotransplantation car il reste extrêmement difficile à prévenir malgré des immunosuppressions très intensives et conduit inexorablement à la perte des greffons.

Les progrès récents de la recherche en xénotransplantation

La meilleure connaissance des mécanismes impliqués dans les rejets de xénogreffes a permis d'imaginer des solutions innovantes passant par la modification génétique de l'organe porcin. En effet, le contrôle de l'activation du complément se révélant un élément primordial de la prévention de ces rejets, a incité certains groupes (dont celui de David White alors à Cambridge) à faire exprimer au sein des greffons porcins une ou plusieurs molécules humaines régulatrices du complément, telles que le CD55, CD59 ou CD46, en vue de bloquer spécifiquement l'activation du complément humain dans le contexte de la reconnaissance porcine. La technique de transgénèse a permis de générer de tels animaux à partir des années 90 avec des résultats in vivo considérablement améliorés. Ainsi, les primates recevant de tels organes, ne font plus de RHA même en dehors de toute immunosuppression. De plus, même si le RXR se déroule toujours, il a pu être significativement retardé avec des survies passant de quelques jours à près de trois mois pour les meilleures séries.
Le second progrès majeur a été obtenu grâce à la technologie du transfert nucléaire permettant d'appliquer au porc la technique de l'invalidation d'un gène ou knock-out (KO). Bien entendu, la cible recherchée pour cette invalidation était l'Ag Gal et l'astuce a consisté a rompre la lecture et donc l'expression du gène l' 1-3 galactosyl-transférase, enzyme responsable de l'expression des disaccharides Gal à la surface des épithéliums porcins. Après de longues années d'attente, de tels animaux ont enfin été obtenus de façon simultanée par deux laboratoires américains concurrents. Alors qu'ils ont un phénotype porcin tout à fait normal et ne sont pas porteurs d'anomalies particulières, ils sont effectivement "un peu moins porcins" puisqu'ils n'expriment plus ce fameux Ag des mammifères le Gal. Il résulte donc de ce progrès considérable que les xénotransplantations faites à partir de tels animaux se font en situation immunologique moins défavorable puisque nos Ac anti-Gal n'ont plus de cible à reconnaître. Les résultats des premières xénotransplantations ont été dans un premier temps encourageants avec notamment une absence totale de RHA contre ces greffons et des survies significativement prolongées (jusqu'à 3 mois). Cependant , le porc gal KO demeure un animal différent du macaque ou du babouin et génère toujours une réponse xéno-immune avec l'apparition de xénoAc induits activant le complément et toujours des formes de rejets vasculaires retardés avec de plus des désordres de l'hémostase.
Le porc Gal KO n'est donc malheureusement qu'une étape absolument nécessaire de la modification génétique de nos animaux donneurs.

Le risque de transmission de virus porcins à l'homme

Les transmissions de virus de l'animal mais aussi de l'homme à l'animal (Zoonoses) sont un phénomène bien connu (grippe, CMV …). Le problème nouveau posé par la xénotransplantation est le contact direct des tissus de l'hôte et du donneur, exposant donc en permanence le receveur à un risque de transmission d'autres types de virus dits endogènes du porc (PERV = Porcine Endogenous RetroVirus). Ces virus sont intégrés au génome sous forme de séquences disséminés (d'où leur nom endogène) et sont transmis de façon mendellienne à la descendance. Ces virus ne conduisent à aucune pathologie au sein de chaque espèce. En revanche, il a été montré que des PERV peuvent infecter des cellules humaines ou de primate in vitro. De plus, le risque potentiel de recombinaisons de séquences de PERV avec des séquences de rétrovirus humains existe (de telles recombinaisons conduiraient à créer de nouveaux virus) et ne peut être quantifié pour l'instant. La recherche actuelle consiste donc à évaluer véritablement ce risque et à le contrôler voire le rendre nul. Les recherches in vivo chez l'homme ont consisté à recenser le maximum de patients ayant subi pour diverses indications un contact rapproché avec du tissu porcin (greffes de peau de porc, îlots de Langerhans de porc, perfusion extracorporelle de foie de porc …) et aucun d'entre eux n'a montré d'infection par un tel virus. Les interventions possibles vis à vis de tels virus sont d'envisager des vaccinations ou encore d'évaluer la "dangerosité" des différentes séquences de PERV et d'invalider par la technique du KO les plus à risque. Pour l'instant, ces incertitudes justifient encore le moratoire sur les essais humains.

La physiologie

Le fonctionnement d'organes animaux pourrait être affecté dans un environnement humain: comment fonctionne un poumon ou un cœur d'animal vivant à l'horizontale chez un primate vivant à la verticale ?…. Très peu de données sont publiées à ce sujet probablement parce que la barrière immunologique domine la problématique et n'autorisait que des survies courtes jusqu'à récemment. Cependant en physiologie rénale, nous savons à partir des survies de plus de trois mois qu'un organe porcin permet une fonction d'épuration quasi normale chez un primate au moins sur cette durée, et que sont surtout notés des désordres tubulaires de type diabète phosphaté responsable d'hypophosphorémie ou encore des anémies par inefficacité de l'érythropoiétine (EPO) de porc, cependant facilement compensées par l'EPO recombinante. Un autre problème qui reste encore une interrogation est le devenir dans un contexte primate de la protéinurie physiologique du porc.

Les organes concernés

Outre le rein dont il est bien sur plus question dans cette revue, le cœur et le poumon sont les deux autres organes clairement concernés par la xénotransplantation. Les autres organes en particulier le foie et le pancréas présentent l'inconvénient d'être des organes sécréteurs de diverses protéines (albumine, facteurs de coagulation, insuline etc …) dont le caractère porcin renforce le potentiel immunisant du xénogreffon neutralisant à terme ces mêmes molécules. En terme de xénotransplantation, l'utilisation de ces deux organes s'orienterait nettement plus vers des colonnes d'hépatocytes pour le foie ou des îlots encapsulés pour le pancréas

L'éthique

L'aspect éthique et même philosophique de la xénotransplantation est un élément essentiel qui se rapporte à diverses questions relatives au droit à l'utilisation de l'animal, à la question religieuse (le porc vis à vis des religions musulmanes et juives), à l'information des populations (cette pratique ne se fera pas sans l'appui éclairé des populations), des liens avec l'industrie qui génèrera ces animaux …Autant de questions diverses et importantes qui associent toujours des éthiciens à nos recherches et débats.

La xénotransplantation , fantasme ou réalité future ?

Les données actuelles de la recherche penchent en faveur d'une grande prudence encore vis à vis d'éventuels essais sur l'homme; il existe cependant d'éminents transplanteurs favorables au début d'essais cliniques. Malgré le faible nombre d'équipes impliquées, toute cette activité de recherche a permis de faire des progrès considérables en très peu de temps. Il persiste encore quelques verrous essentiels à débloquer pour imaginer raisonnablement une application humaine à un horizon encore impossible à définir.
A part notre illustre ancêtre Nantais Jules Verne, combien imaginaient au XIX siècle que nous irions sur la lune un jour ?