L'hémodiafiltration bien utile, très efficace et d'avenir...

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Qui est le professeur Bernard Canaud ?
Directeur du service Néphrologie, dialyse et soins intensifs, hôpital Lapeyronie, 34295 Montpellier

Bernard Canaud est professeur de néphrologie à l’université de médecine de Montpellier située au CHU (l’hôpital La Peyronie) depuis 1990. Il dirige le service néphrologie depuis 1998. En 2002 il a été également nommé président de l’Association pour l’installation à domicile des épurations rénales (Aider), association régionale à but non lucratif pour les patients en phase d’urémie terminale.
Le Pr Bernard Canaud est diplômé de l’Ecole de médecine de Montpellier et s’est spécialisé en néphrologie en 1981. Il obtient son doctorat en sciences (nutrition et métabolisme), puis devient assistant en médecine critique préventive de 1981 à 1984, et professeur agrégé assistant en néphrologie de 1984 à 1988 à l’université de Montpellier.
Le professeur Canaud est membre du comité scientifique de plusieurs revues : Néphrologie & Thérapeutique, Journal of Nephrology, Blood Purification, American Journal of Kidney Diseases, Clinical Nephrology, Journal of Vascular Access and Nephrology Dialysis Transplantation.
Il est également membre de plusieurs associations : l’Association Européenne de Néphrologie- Association Européenne de Dialyse et Transplantation (ERA-EDTA, European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association), la Société Américaine de Néphrologie (ASN), la Société Internationale de Néphrologie (ISN), la Société Française de Néphrologie (SN). Il est l’actuel président de la société Francophone de Dialyse (SFD).

Les centres d’intérêt du Professeur Canaud pour la recherche s’étendent à tous les domaines touchant la néphrologie, plus particulièrement :
- les modalités des traitements extra-corporels ;
- la quantification de la dialyse (on-line and off-line monitoring) ;
- l’accès vasculaire (cathéter permanent et temporaire) ;
- la bio-compatibilité des systèmes de dialyse ;
- l’épuration des toxines urémiques ;
- l’identification des médiateurs de l’inflammation et de la calcification vasculaires, modalités de traitement pour patients rénaux aigus ; - la modélisation et l’évaluation erythropoiëtine .

Copyright Bernard Canaud Rein échos pas de reproduction sans autorisation

Professeur, Rein-échos, souhaite évoquer avec vous l’apport de l’hémodiafiltration* « en-ligne », autour de quelques questions… *Hémodiafiltration, modalité d’épuration extra rénale, combinant l’efficacité de l’hémodialyse (diffusion) et celle de l’hémofiltration (convection)


L’hémodialyse conventionnelle, a-t-elle des limites ?

Si l’efficacité de la suppléance rénale par dialyse et sa place dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique sont parfaitement établies, en revanche les limites de l’hémodialyse contemporaine semblent se dessiner autour de la pathologie du « vieux dialysé ». L’athérosclérose accélérée, l’amylose, la cardiopathie hypertrophique et la dénutrition représentent les principales manifestations de cette pathologie spécifique. C’est la raison pour laquelle, à la notion quantitative de longévité et de survie du patient dialysé, on tend à lui associer aujourd’hui une notion plus qualitative, touchant à la qualité de vie.

L’origine de cette pathologie spécifique à l’urémique dialysé n’est pas totalement élucidée. Il apparaît néanmoins clairement que les causes de cette pathologie sont multiples. Ils font intervenir à des degrés divers les éléments suivants : une épuration insuffisante des toxines urémiques (basse perméabilité des dialyseurs, forte résistance aux transferts internes) se traduisant par une accumulation progressive de solutés de haut poids moléculaire (ß2Microglobuline par exemple) ; le caractère non-physiologique de l’hémodialyse intermittente, entraînant une variation périodique de la composition du milieu intérieur; la bioréactivité qui résulte de l’interface patient/dialyseur et qui induit périodiquement l’activation des systèmes de protéines et de cellules circulantes ; la déperdition dans le dialysat de nutriments (glucose, acides aminés) ou de micronutriments et de vitamines hydrosolubles.

Les toxines urémiques sont des substances qui s’accumulent au cours de l’insuffisance rénale chronique du fait d’une épuration incomplète ou insuffisante par les méthodes d’hémodialyse conventionnelle. Ces substances, issues pour la plupart d’entre elles du métabolisme intermédiaire, sont de nature peptidique et protéique. Les toxines urémiques peuvent être divisées en trois catégories de solutés : les toxines hydrosolubles de faible poids moléculaire (<500 daltons) ; les toxines de faible poids moléculaire mais liées à l’albumine (<500 daltons avec liaison protéique) ; les toxines de poids moléculaire élevé (>500 daltons) dites moyennes molécules. A l’heure actuelle plus de 100 substances identifiés chez le patient insuffisant rénal chronique répondent à ces critères.


Le patient urémique est-il lui-même un facteur limitant ?

L’interfaçage du patient et du système d’épuration extra-corporel crée des conditions qui modifient considérablement les performances du dispositif. Cela souligne la complexité biologique du patient dialysé et concerne la capacité d’épuration de toxines urémiques, la bioréactivité du patient et le caractère cyclique du traitement.

La notion de clairance corporelle est également un élément très important à prendre en compte dans l’évaluation des capacités d’épuration d’une méthode de suppléance. C’est la seule façon d’apprécier la clairance effective du soluté tenant compte de la complexité biologique de l’organisme, des résistances aux transferts intracorporels et des problèmes d’accès vasculaire. La clairance corporelle a deux composantes : la clairance proprement dite du dialyseur ; la clairance de l’organisme du patient. La clairance du dialyseur est fonction de la perméabilité de la membrane et des conditions d’utilisation. Les membranes à haute perméabilité laissent passer plus facilement les substances de haut poids moléculaire que celles à basse perméabilité. Cela dit l’utilisation d’un dialyseur haute perméabilité ne permet pas de présager de la masse de soluté soustraite dans la mesure où cette dernière dépend de la masse accessible dans l’organisme. C’est donc la cinétique intracorporelle des solutés qui représente le facteur limitant. Schématiquement, la cinétique des toxines urémiques permet de distinguer ainsi deux groupes de substances : celles dont le transfert interne est rapide (clairance intracorporelle élevée) et l’élimination extra-corporelle facile, l’exemple en est l’urée ; celles dont le transfert interne est lent (clairance intracorporelle basse) et l’élimination extra-corporelle rapidement limitée par une accessibilité réduite, tel est le cas de la B2M. Dans tous les cas, la cinétique de décroissance des solutés survenant en cours de séance entraîne la formation d’un gradient de concentration intracorporel (intracellulaire/extracellulaire) qui se dissipe en fin de séance sous la forme du phénomène de rebond postdialytique. Soulignons que le poids moléculaire n’est pas le seul facteur qui conditionne la clairance corporelle des toxines urémiques. D’autres éléments interviennent, telle la réactivité biochimique du soluté, le degré de liaison tissulaire ou protéique, les charges électriques, l’hydratation et la localisation cellulaire. Les phosphates inorganiques représentent un exemple assez typique de ce type de solutés dont la cinétique est paradoxalement très complexe alors que leur poids moléculaire est faible (33 daltons). En somme, la clairance corporelle d’un soluté est affectée par le schéma de prescription thérapeutique, durée et fréquence des séances.
La bioréactivité du système de dialyse est un élément majeur à prendre en considération afin d’améliorer l’hémocompatibilité du traitement de suppléance et réduire ainsi l’induction périodique de réactions pro-inflammatoires résultant de l’activation des protéines et des cellules. Il s’agit là d’un élément essentiel pour réduire l’incidence des complications au long cours de la dialyse.

L’hémocompatibilité du système de dialyse implique tous les composants du circuit sanguin et du dialyseur (nature de la membrane) mais également ceux concernant la pureté microbiologique du dialysat.

Le caractère non-physiologique du traitement de suppléance extra-rénal est essentiellement dû à l’intermittence des séances (trois fois par semaine) et à la correction partielle des anomalies métaboliques de l’urémie. Le caractère périodique des séances fait varier de façon répétitive la composition du milieu intérieur en faisant alterner des « pics » et des « vallées ». Seul un schéma thérapeutique comportant des séances plus fréquentes et plus longues est capable de restaurer un profil biologique proche de la physiologie.

Pourquoi l’hémodiafiltration « en ligne » est-elle nécessaire ?

L’hémodiafiltration « en ligne » et les méthodes à forte composante convective interne (hémodialyseurs de la classe FX de Fresenius par exemple) sont aujourd’hui les seules méthodes de suppléance capables de relever le défi visant à élargir le spectre moléculaire des toxines urémiques épurées, à accroître la dose de dialyse administrée, à réduire la bioréactivité et à maintenir le coût du traitement dans des limites acceptables.

L’ensemble des études cliniques à court terme confirme que l’HDF « en ligne » à haute efficacité est la méthode d’épuration la plus efficace actuellement disponible. La combinaison dans un même module de clairances diffusives et convectives accrues, permet d’obtenir les clairances instantanées les plus élevées sur une large échelle de solutés. Les performances sont supérieures à celle de l’hémodialyse réalisée avec des membranes haute perméabilité dans des conditions optimisées. L’HDF permet d’épurer des solutés de poids moléculaire élevé (ostéocalcine, cystatine C, B2M) avec la même efficacité que celle obtenue sur les solutés de faible poids moléculaire (urée, créatinine). Les taux de réduction sanguine pour la B2M atteignent 70 à 75% en HDF à haute efficacité, ce qui correspond à une soustraction de 200 à 250 mg par séance. Les taux circulants de B2M sont réduits après 3 à 6 mois d’HDF et se stabilisent aux alentours de 20 à 25 mg/l. De façon plus récente, il a été montré que l’HDF permettait de réduire les taux circulants de différentes toxines urémiques impliquées dans la dysfonction endothéliale (pCresol, ADMA), les phénomènes inflammatoires ou oxydatifs (TNF, AGEs, AOPP), la malnutrition (leptine), les anomalies lipidiques et l’hyperphosphorémie. L’utilisation régulière d’un dialysat ultrapur permet également de réduire le profil microinflammatoire (hsCRP, IL-6) des patients dialysés.

Les études au long cours indiquent cependant que l’HDF réalisée selon un schéma classique à trois séances par semaine n’est pas suffisante en elle-même pour normaliser les anomalies biologiques de l’urémie. Cela n’enlève rien aux performances de la méthode, mais souligne simplement que l’épuration des toxines urémiques est réduite du fait des résistances intracorporelles qui s’opposent aux mouvements de ces solutés. Ce fait démontre la complexité biologique du patient dialysé et suggère que seules des séances plus fréquentes (quotidiennes par exemple) et plus longues seraient en mesure d’accroître les transferts de masse de soluté. L’expérience de Maduell et collaborateurs comparant l’efficacité de l’HDF quotidienne à l’HDF conventionnelle (trois fois par semaine) est à tout à fait éloquente. La masse de soluté soustraite par semaine augmente de 60 à 75% dans le programme d’HDF quotidien.
Les études de cohorte de patients traités par HDF ou par des méthodes comportant une composante convective sont également très intéressantes. Ces études sont concordantes et montrent dans l’ensemble une réduction de près de 50% du risque d’amylose-B2M à 10 ans. Ces estimations sont faites à partir de l’incidence du syndrome de canal carpien, utilisé comme indicateur et première manifestation d’amylose-B2M chez les patients dialysés. L’effet de l’HDF sur la morbidité n’a pas été démontré de façon claire jusqu’à présent. Cela dit certains travaux indiquent une réduction des besoins en érythropoïétine pour corriger l’anémie, une amélioration de l’état inflammatoire et de l’état nutritionnel, autant d’élément qui permettent de penser que la morbidité doit s’en trouver réduite. Enfin de façon plus récente il a été montré que l’HDF était en mesure de réduire la mortalité des patients dialysés. Dans l’étude internationale DOPPS, il a été montré que les patients européens bénéficiant d’un traitement par HDF haute efficacité (15 à 25 litres d’échange par séance) avaient un risque relatif de mortalité réduit de 35% par rapport à ceux traités par HD conventionnelle (basse ou haute perméabilité). Soulignons que cette réduction du risque de décès persiste après ajustement pour l’âge, la dose de dialyse et les principaux facteurs de comorbidité. Dans l’étude EUCLID, il a été retrouvé que la mortalité des patients traités par HDF était également réduite de 37% en dépit d’un ajustement pour l’âge et les principaux facteurs de comorbidité.

Comment pratiquer l’hémodiafiltration « en ligne » ?

La pratique de l’HDF bénéficie actuellement des progrès techniques apportés aux moniteurs et générateurs d’hémodialyse et d’hémodiafiltration. Seuls les générateurs certifiés pour cette pratique doivent être utilisés. Ils bénéficient d’un circuit hydraulique adapté et faible capacité, de système d’ultrafiltres stérilisants installés sur le circuit dialysat autotestés pendant les séances ainsi que de procédure de désinfection spécifique.

La production et la distribution d’eau pour l’alimentation des générateurs répondent à des normes de production très strictes rappelées dans les recommandations européennes de bonne pratique de la dialyse (EBPG). Le contrôle microbiologique et la recherche d’endotoxines font l’objet d’une procédure particulière dans laquelle sont précisées la méthodologie de dosage et la fréquence des contrôles. Les procédures de désinfection du traitement d’eau et des générateurs de dialyse doivent répondre aux recommandations des fabricants de ces matériels. L’eau ultrapure, c'est-à-dire virtuellement stérile et apyrogène, représente la base fondamentale de toute unité de dialyse souhaitant mettre en route l’HDF « en ligne ». A noter que ce niveau de pureté microbiologique de l’eau et du dialysat est actuellement recommandé pour toutes les modalités d’épuration extra-rénale quelle que soit la perméabilité de la membrane utilisée.


L’hémodiafiltration « en ligne », semble être une évolution nécessaire pour la dialyse de demain… ?

B.C. L’HDF « en ligne » doit devenir la méthode d’épuration rénale de référence. Elle comporte les atouts de haute efficacité et haute biocompatibilité qui répondent aux besoins des patients urémiques. Les travaux récents indiquent que l’HDF est en mesure de réduire la mortalité des patients dialysés y compris chez les plus fragiles.


Rein-échos : Bernard Canaud reste un point sensible le coût ?

B.C. Il est exact que l’HDF « en ligne » représente un surcoût apparent par rapport à l’hémodialyse conventionnelle c'est-à-dire utilisant des membranes de basse perméabilité. Cela dit une étude récente conduite dans notre groupe au niveau de l’Aider par le Dr Stec responsable de « l’aquavigilance » de cette structure a objectivé le fait que ce surcoût demeurait raisonnable car chiffré à 7 Euros par séance de dialyse. Dans cette comparaison tous les éléments spécifiquement requis par la méthode HDF ont été inclus, générateur spécifique, contrôles microbiologiques, ultrafiltres, kits de tubulures…A noter que ce calcul part du principe que le traitement d’eau est commun à toutes les méthodes d’hémodialyse et produit de l’eau ultrapure et que le dialyseur utilisé est un dialyseur haute perméabilité. Il s’agit somme toute d’un surcoût modéré qui ne tient pas compte des bénéfices non mesurables de réduction de consommation d’EPO ou de réduction de morbidité et d’hospitalisation.


R.E. Enfin professeur, dans quelle mesure l’on peut (par exemple), passer de l’hémodiafiltration, aux séances d’hémodialyse sur son lieu de vacances (et juste pendant la période), sans danger ?

B.C. Il n’y a pas vraiment de risque à interrompre un traitement régulier par HDF et revenir à de l’hémodialyse haute perméabilité pour une période de vacances de courte durée. Il est évident que les bénéfices de l’HDF s’inscrivent dans la durée et le temps d’exposition à la thérapeutique. Six à 10 séances d’hémodialyse sur 156 par an par exemple représente moins de 10% de temps d’exposition et ne peuvent pas modifier radicalement l’efficacité globale du traitement. Il est cependant souhaitable de maintenir dans les conditions d’hémodialyse le niveau de pureté microbiologique du dialysat pour prévenir la survenue de toute inflammation biologique.


R.E. Merci professeur de ces réponses et de la clarté de cet exposé.


La technique d’HDF en ligne est pratiquée de manière encore confidentielle, mais concerne déjà 1 700 dialysés en France et ouvre une perspective d’amélioration du traitement de l’insuffisance rénale chronique. Les exigences en matière de qualité d’eau sont plus importantes pour l’HDF que pour l’hémodialyse conventionnelle. La recherche d’une adéquation entre le mode de financement de la dialyse aux dépenses réellement engagées pour les soins fournis aux patients (en terme de coût réel pour une comparaison juste) s’avèrera une avancée pour les patients concernés par la dialyse.