Si le diabète de type 1 n'est pas une maladie rare, auto immunes ou orphelines, d'autres le sont...

La Communication “Maladies Rares : Un défi pour l’Europe” est en cours d’adoption par la Commission Européenne

http://www.orpha.net:80/actor/Orphanews/2008/080716.html

Luc Frimat est interrogé sur la néphropathie à IgA dite "maladie de Berger"

Luc Frimat est professeur de Néphrologie au centre hospitalier universitaire de Nancy, coordonnateur médical du réseau de soins Néphrolor, président de la Commission d’épidémiologie de la Société de néphrologie, responsable de nombreuses études d’épidémiologie sur l’insuffisance rénale chronique.

Question n°1. La glomérulonéphrite à dépôts mésangiaux d’immunoglobuline A (IgA), également appelée maladie de Berger, est fréquente, puisqu’en France, elle conduit chaque année au moins 200 personnes en dialyse. Pouvez-vous nous dire ce qu'est précisément cette maladie ?

La néphropathie à IgA (NIgA) a été magistralement décrite par Berger et Hinglais à l’hôpital Necker en 1968. En voici un extrait : « Sur les biopsies rénales de 25 malades, ont été mis en évidence par immunofluorescence des dépôts intercapillaires fixant le sérum anti-IgA et moins intensément les sérums anti-IgG […] dans tous les glomérules. […] Tous les patients avaient une protéinurie modérée et une hématurie microscopique. Dans la moitié des cas étaient survenues une ou plusieurs hématuries macroscopiques, suivant habituellement une angine. La fonction rénale était normale dans la grande majorité des cas. Trois malades étaient hypertendus. ».
NIgA peut prendre deux visages très différents. La première forme clinique concerne 2 cas sur 5. Elle est très expressive ; car elle se manifeste par l’émission d’urines sanglantes pendant un épisode d’infection ORL, c'est-à-dire une hématurie macroscopique. Par comparaison, dans 3 cas sur 5, la seconde forme est quasiment silencieuse. Elle est révélée par un examen de dépistage : bandelette urinaire, contrôle de la pression artérielle ou de la créatinine sérique. Il existe alors une protéinurie sans œdèmes, d’environ 1 à 2 gramme par 24 heures, une hématurie invisible dite « microscopique », une hypertension artérielle modérée, une insuffisance rénale. Parfois, cette forme clinique est plus parlante ; mais il s’agit alors d’une forme grave. En effet, le patient présente les symptômes de l’insuffisance rénale chronique sévère ; car NIgA est découverte à un stade très tardif avec une destruction rénale très importante qui s’est déroulée sans signe perceptible par le patient.
Quel que soit les symptômes, le diagnostic nécessite obligatoirement une biopsie rénale pour objectiver la présence anormale d’IgA dans le cœur de tous les glomérules. Pour être complet, précisons que des dépôts rénaux d'IgA sont rencontrés dans certaines maladies : purpura rhumatoïde, cirrhose, spondylarthropathie.

Question n°2. Qui touche-t-elle particulièrement ? Est-elle génétique ?

NIgA affecte surtout les hommes, puisque le rapport est de 4 hommes atteints pour 1 femme. Le diagnostic est le plus souvent porté entre 20 et 40 ans. Mais NIgA peut être diagnostiquée chez l’enfant comme chez la personne âgée. C’est un bon exemple de maladie rénale chronique dont l’évolution va s’étaler sur plusieurs années. Son histoire comporte quatre séquences successives. La première est l'altération moléculaire. Elle correspond à l'apparition des dépôts et précède les premières manifestations de la maladie. Dans la deuxième, la maladie reste silencieuse ; mais elle peut être repérée par des investigations systématiques. La troisième séquence correspond aux symptômes, permettant l'identification du diagnostic. La quatrième séquence est l’insuffisance rénale chronique nécessitant la dialyse ou la transplantation.
NIgA n’est pas une maladie monogénique comme certaines maladies rénales kystiques ou certaines tubulopathies. Il ne s’agit pas d’une maladie correspondant à une hérédité mendélienne, mais d’une maladie multifactorielle complexe dans laquelle sont impliquées plusieurs gènes à faible pénétrance et plusieurs facteurs environnementaux. L’individualisation de ces facteurs est délicate ; car ils varient d’un sujet à l’autre. Certaines familles peuvent présenter plusieurs cas sur plusieurs générations. Cette situation est rare et les cas n’ont pas d’évolution similaire. Il y a quelques années, une étude française a regroupée une trentaine de famille ; mais elle n’a pas permis d’identifier des gènes spécifiques de NIgA.

Question n°3. Y a-t-il un traitement préventif ou curatif pour cette maladie ? On parle de récidive sur le greffon ?

La décision de traiter une maladie chronique dépend de ses caractéristiques. Pour NIgA, un traitement préventif, autrement dit qui éviterait l’apparition de la maladie, est difficilement envisageable, dans la mesure où, comme nous l’avons dit précédemment, le moment d'apparition des dépôts d’IgA est inconnu. Par ailleurs, aucun facteur précoce favorisant NIgA n’est identifié. Nous ne sommes pas dans le cas du diabète où nous savons que l’excès pondéral, ou l’absence d’activité physique favorisent son apparition, ce qui permet une prévention primaire précoce.
La question du traitement curatif nous fait aborder le pronostic de NIgA. En effet, celui-ci est différent selon la forme clinique. Lorsque le patient présente des épisodes d’hématurie macroscopique ou une hématurie microscopique sans aucune autre anomalie, le pronostic est favorable. Le risque d’insuffisance rénale chronique est extrêmement faible. Par comparaison, les autres formes cliniques comportent un risque élevé d’évolution défavorable. Ainsi, plusieurs études multicentriques, en France et ailleurs, ont montré que, lors du diagnostic, plus la protéinurie est importante, plus l’hypertension artérielle est élevée, plus l’insuffisance rénale chronique est sévère, plus le risque de dialyse ou de transplantation dans l’évolution est élevé.
Le traitement actuel de NIgA fait appel, d’abord, aux traitements limitant la protéinurie. En effet, toutes les protéines qui franchissent les glomérules peuvent occasionner des lésions irréversibles des tubes. Lorsque la maladie reste évolutive avec une dégradation de la fonction rénale, l’indication d’une corticothérapie est discutée.
Une étude multicentrique française a montré qu’après transplantation rénale, la récidive des dépôts sur le greffon est quasiment constante. Toutefois, elle n’est pas responsable d’une perte rapide du greffon. Des survies de greffon supérieures à 10 ans sont courantes.

Question n°4. Pourquoi la recherche n’apporte pas une connaissance approfondie de la maladie qui permettrait aux laboratoires pharmaceutiques d’entamer des recherches thérapeutiques, justifiées par le nombre de malades concernés ?

La mise en évidence de dépôts d'IgA dans le glomérule est simple et indiscutable. Lorsque la maladie a été décrite, cette présence incontestable et l'homogénéité apparente des situations cliniques leur correspondant ont conduit à la conclusion d'une association causale. Autrement dit, les lésions rénales s'expliquent par les dépôts. Avec le recul, il est difficile de dire si les dépôts sont toujours anormaux. Il n’est pas certain qu’il faille toujours employer le terme de maladie pour les définir. En effet, que les lésions histologiques correspondent à un rein normal ou à un rein quasiment détruit, les dépôts sont identiques. Certaines formes sont complètement bénignes.
Cependant, en dépit de 40 années de recherche soutenue, il faut reconnaître que la connaissance approfondie des mécanismes de NIgA est très incomplète. Des anomalies structurales, fonctionnelles des IgA et de leur métabolisme ont été identifiées. Mais la raison pour laquelle les dépôts deviennent agressifs reste inexpliquée. Il n’y a pas de déficit enzymatique associé à l’apparition des dépôts. NIgA n’est pas une maladie de surcharge comme la maladie de Fabry.
Toute cette incertitude ne favorise pas la recherche. Pour tester l’efficacité d’un traitement, il faut des repères précis. Or, aucun test diagnostique précoce n’existe pour le moment. De même, la description morphologique des dépôts ne permet pas de décrire l’évolution. Ce n’est pas comme la polykystose pour laquelle on peut désormais mesurer très précisément l’évolution des kystes sans gêner le patient

Question n°5. Apparemment on avance sur le traitement de la polykystose… D'après-vous les espoirs pour les patients sont à quelle échéance, pour la maladie de Berger ?

Aujourd’hui, on ne peut pas dire qu’il n’y a pas de traitement de NIgA. En effet, une étude canadienne récente de plus de 500 cas avec un suivi moyen de plus de 6 ans a montré qu’une réduction de la protéinurie réduisait considérablement le risque de progression vers l’insuffisance rénale chronique. L’efficacité de cette action a été démontrée par des essais thérapeutiques soutenus par les laboratoires pharmaceutiques qui ont été publiés à la fin des années 90 par les plus grandes revues médicales. Ils ont permis à la Haute Autorité de Santé (HAS) d’établir des recommandations solides en 2004. L’objectif est de maintenir la tension artérielle en dessous de 130/80 mmHg, la protéinurie en dessous de 0,5 gramme par 24 heures, en utilisant en particulier des médicaments inhibant le système rénine-angiotensine. Dans les objectifs, on peut ajouter le respect d’une restriction en sel autour de 6 grammes par jour, l’arrêt du tabagisme, la limitation de la consommation des protéines. Toutes ces actions doivent être mises en œuvre grâce à une éducation thérapeutique du patient selon les recommandations de la HAS 2008.
Pour l’avenir, les recherches s’orientent sur les dépôts et l’inflammation qu’ils provoquent. Des études testant des enzymes clivant les IgA sont envisagées. Cependant, il faut se souvenir que les thérapeutiques conventionnelles sur les phénomènes adaptifs à la réduction néphronique, ainsi que la prise en charge symptomatique, ont déjà fait la preuve de leur impact positif sur la qualité et l’espérance de vie des personnes atteintes de NIgA.

http://www.airg-france.org/airg_maladies.htm

En raison du peu de recherches consacrées à la compréhension de leurs mécanismes intimes et au développement de traitements efficaces, certaines maladies très rares sont qualifiées d'"orphelines"

Sur Internet pour s'y retrouver initialement : Les maladies orphelines
Définition La Communauté européenne qualifie de « rares » les maladies touchant moins d’un cas sur 2000 habitants. On parle de « maladies orphelines » pour souligner le déficit d’intérêt ou de prise en compte qui entoure ces pathologies. Méconnues du fait de leur rareté, leur prise en charge sanitaire et sociale reste souvent aléatoire et la recherche s’en désintéresse du fait du faible débouché commercial qu’elles offrent. Ces maladies peuvent se révéler aux différents âges de la vie. Combien existe-t-il de « maladies orphelines » ? En 1995, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a recensé 5 000 maladies rares. Aujourd’hui, les scientifiques considèrent qu’il existerait de 6 000 à 8 000 maladies rares. L’état de la connaissance à leur sujet est très variable : celle-ci n’a permis d’établir un lien entre une mutation spécifique et une maladie particulière que pour un millier d’entre elles. Combien de personnes atteintes de maladies rares ? Des études nord-américaines menées par les associations NORD (National Organisation for Rare Disorders, association nationale des maladies rares) et CORD (Canadian Organisation for Rare Disorders, association canadienne des maladies rares) ont évalué le nombre total de personnes concernées par ces maladies à 8 % de la population américaine et 10 % de la population canadienne. Ces données ont été étendues à la population européenne. Ainsi, l’EAGS évalue le nombre de personnes concernées en Europe entre 25 et 30 millions et 4 millions en France (données confirmées par une étude française du Conseil Economique et Social publiée en octobre 2001).
http://www.maladies-orphelines.fr/FMO/fmo1.asp
http://www.maladies-orphelines.fr/FMO/fmo11.asp

Ce sont surtout des maladies génétiques, notamment des polykystose, syndrome d'Alport, maladies de Fabry et de Berger, etc.

Une association l'AIRG oeuvre utilement pour la recherche avec l'aide de

Richard et Marie Berry. Marie Berry explique sa maladie et sa transplantation dans un ouvrage intitulé "Le don de soi" chez Michel Lafon (2005).

L’association pour l’information et la recherche sur les maladies rénales génétiques [AIRG]

http://www.airg-france.org/index3.htm  

L'AIRG est une association loi de 1901 qui a été f ondée en 1988, créée sous l’impulsion du professeur Jean-Pierre Grunfeld (par ailleurs Président de son Comité scientifique), l’Association pour l’information et la recherche sur les maladies rénales génétiques [AIRG] est en attente de reconnaissance d’utilité publique, elle regroupe près de 1 500 adhérents autour de la Présidente Anne Graftiaux et du conseil d’administration, la plupart atteints de maladies rénales génétiques rares, oeuvrent pour lutter ensemble contre les diverses pathologies (syndrome d’Alport, maladie de Fabry, de Berger, polykystose rénale, cystinose, syndromes néphrotiques, etc.), notamment en finançant la recherche.

Actuellement une revue (Néphrogène), un site Internet remis à neuf, l’édition de 6 livrets sur certaines pathologies rénales, des congrès et le récent parrainage de Richard Berry et de sa sœur Marie transplantée après un don du rein de son frère ; font que l’association, encouragée par les grands noms de la profession, s’assure un retentissement opportun bien au delà de l’hexagone (Belgique, Suisse, Espagne) et qu’il est évident que son encouragement s’impose à tout ceux qui peuvent y contribuer.

Au programme des journées annuelles (parisiennes) de l’AIRG-France des 20 et 21 mai 2006, des ateliers ont permis des échanges de bons niveaux, malades – médecins. Là où les maladies rénales rares ont trouvé explication de médecins néphrologues et chirurgiens, au travers de présentations, de table rondes, enfin de partage de vécus et l’intervention finale encourageante du ministre de la santé Xavier Bertrand, laisse également augurée de la réussite de l’action concrète de l’AIRG, entre autres grâce à l’ouverture de, bientôt, cent centres (pédiatrique et adulte) de références labellisés en France « Maladies rares » (même celles qui ne touchent que quelques centaines de français), dont trois actuellement (Necker, Toulouse et Lyon) concernent les maladies rénales.

Nos amis atteints de maladies génétiques du rein, cumulent nos problèmes (dialyse et transplantation) et les problèmes engendrés par la récurrence familiale de la maladie, de génération en génération. Aussi à l’AIRG on peut trouver plusieurs générations en lutte au coude à coude contre la maladie et cette organisation solidaire mérite qu’on y adhère à cause à la fois de sa redoutable efficacité et la pertinence de l’information mise à la disposition de tous.